sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

Inleiding

 

Uit het Handboek Hematologie, Hoofdstuk 2: Hematopoëse:

 

1. Inleiding (H2)

2. Stamcelmodel

8. Klinische toepassingen

 

Uit het Handboek Hematologie, Hoofdstuk 22: Klinische epidemiologie van bloed- en lymfeklierkanker in Nederland en Vlaanderen:

 

1. Inleiding (H22)

6. Relatieve vijfjaarsoverleving: Europese cijfers 

     

1. Inleiding (H2)

 

In dit hoofdstuk worden de ontwikkeling en de functie van perifere bloedcellen besproken, beginnende bij de primitieve hematopoëtische stamcel. Daarnaast wordt kort de rol van de verschillende bloedcellen beschreven.

De levensduur van circulerende bloedcellen is eindig en varieert van enkele dagen (neutrofiele granulocyten) tot jaren (sommige lymfocyten). Ten einde de aantallen circulerende bloedcellen op peil te houden, worden per minuut ongeveer honderdvijftig miljoen rode bloedcellen en honderdtwintig miljoen neutrofiele granulocyten aangemaakt. Deze aantallen illustreren de enorme taak voor de hematopoëtische weefsels, in het bijzonder voor het beenmerg, waar bloedcellen worden aangemaakt en uitrijpen alvorens zij migreren naar het bloed.

In het vroege embryo wordt de eerste hematopoëtische ontwikkeling waargenomen in de dooierzak vanaf achttien dagen na de bevruchting. Hier is de bloedaanmaak beperkt tot de erytropoëse, omdat in dit ontwikkelingsstadium andere bloedcellen niet nodig zijn. Vanaf de vijfde week van de zwangerschap worden hematopoëtische cellen gevonden in het ventrale endotheel van de dorsale aorta. Vanaf zes weken vindt hematopoëse plaats in de foetale lever, waar niet alleen erytropoëse wordt waargenomen maar ook granulopoëse en megakaryocytopoëse. De uiteindelijke plaats voor de bloedaanmaak bevindt zich in het beenmerg, waar vanaf twaalf tot dertien weken actieve hematopoëse wordt gezien. Vanaf 22 weken zijn alle elementen van de hematopoëse in het beenmerg aanwezig. Bij een volwassen individu vindt de hematopoëse vooral plaats in het beenmerg van femura, bekkenwervels, ribben en schedel.

 

2. Stamcelmodel

 

Stamcellen zijn primitieve cellen die zowel in staat zijn tot zelfvernieuwing als tot differentiatie. Ze zijn aanwezig in verschillende weefsels, hebben een lage celcyclusactiviteit en delen nauwelijks. Wanneer deze cellen delen, hebben de dochtercellen de potentie om uit te rijpen tot voorlopercellen en uiteindelijk tot gespecialiseerde cellen die verschillende functies kunnen vervullen. Het kenmerk van een stamcel is dat deze kan uitrijpen tot meer dan één type gespecialiseerde cel. Een ander belangrijke eigenschap van een stamcel is dat deze gedurende het hele leven van het organisme in staat is het organisme van dochtercellen te voorzien, het vermogen om levenslang te repopuleren.

Er zijn verschillende typen stamcellen. Bevruchte eicellen zijn totipotent en groeien uit tot een volwaardig organisme. Uit het zich ontwikkelende embryo kunnen tijdens het blastocyststadium zogeheten embryonale stamcellen worden gekweekt die het vermogen hebben zich te ontwikkelen in alle weefsels en organen. Deze cellen zijn echter niet meer in staat om zelfstandig tot een volwaardig organisme te ontwikkelen, aangezien ze niet meer het potentieel bezitten om de placenta te vormen. Tot slot bezitten stamcellen die postnataal aanwezig zijn in een organisme multipotente eigenschappen. Deze cellen kunnen zich ontwikkelen tot alle cellen die in een bepaald weefsel of orgaan aanwezig zijn en die een specifieke functie uitoefenen. Hematopoëtische stamcellen zijn hiervan het bekendste voorbeeld.

 

2.1 Hematopoëtische stamcellen

De hematopoëtische stamcellen in het beenmerg zijn in staat een organisme levenslang te voorzien van alle verschillende celtypen die in het bloed aanwezig zijn. Hematopoëtische stamcellen komen voor in een zeer lage frequentie van 1 à 2 per 100.000 beenmergcellen. Stamcellen ontwikkelen zich in een specifieke micro-omgeving in het beenmerg, de zogenoemde stamcelniche, tot voorlopercellen die ‘gecommitteerd’ zijn tot differentiatie in een bepaalde richting. De stamcelniche bestaat uit stromale cellen (myofibroblastsen en osteoblasten) en componenten van de extracellulaire matrix, zoals fibronectine en hyaluronzuur. De stromale cellen produceren groeifactoren en hebben via specifieke receptoren interacties met de stamcellen, waardoor zij de optimale micro-omgeving verschaffen die nodig is om stamcellen enerzijds in primitieve toestand te houden en anderzijds te laten uitrijpen tot voorlopercellen.  

 


 

 Stamcellen hebben het vermogen tot levenslange functionele repopulatie in vivo.

  


  

Aangenomen wordt dat hematopoëtische stamcellen in staat zijn tot symmetrische celdelingen, waarbij een stamcel vermenigvuldigt en twee gelijksoortige nieuwe stamcellen genereert. Door dit proces wordt het stamcelreservoir uitgebreid, zoals gebeurt gedurende ontwikkeling en waarschijnlijk ook na transplantatie. Een hematopoëtische stamcel kan daarnaast ook asymmetrische celdeling ondergaan, waarbij één dochtercel ontstaat die dezelfde stamceleigenschappen heeft als de moedercel, en één dochtercel die uitrijpt tot een functionele eindcel – een granulocyt, monocyt, lymfocyt, erytrocyt of megakaryocyt. Op deze wijze wordt de continue aanmaak van bloedcellen gegarandeerd en blijft het stamcelreservoir intact. Recent is experimentele steun gevonden voor deze hypotheses in single-stamceltransplantaties bij muizen. Deze ontvangerdieren hadden een normale, levenslange en klonale hematopoëse.

Bij het uitrijpen tot bloedcel doorloopt een hematopoëtische stamcel verschillende stadia. De primitieve hematopoëtische stamcel rijpt uit tot een cel met een korte termijn repopulerend vermogen, die gedurende enkele weken een organisme kan voorzien van bloedcellen. Vervolgens rijpt deze uit tot een multipotente voorlopercel, die niet meer in staat is tot volledige repopulatie van een organisme en slechts kan uitrijpen tot de verschillende bloedceltypen. De multipotente voorlopercel is in staat uit te rijpen tot een voorlopercel waaruit alleen cellen van de myeloiëde of lymfoiëde lijn kunnen uitgroeien. Differentiatie van de myeloiëde voorlopercel leidt vervolgens tot aanmaak van granulocyten, monocyten, megakaryocyten en erytrocyten. Uitrijping van de lymfoiëde voorlopercel leidt tot de vorming van T- en B-lymfocyten en naturalkillercellen (zie figuur 2.1).

 

 

Gecommitteerde voorlopercellen zijn in staat in vitro kolonies van mature cellen te vormen in semi-solide kweekmedia, in de aanwezigheid van specifieke groeifactoren. Dit is de reden waarom voorlopercellen ook colony-forming units (CFU) of colony-forming cells (CFC) worden genoemd.

Karakteristiek voor humane hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen is de expressie van het oppervlaktemolecuul CD34. Expressie van dit molecuul wordt gebruikt voor de isolatie van stamcellen uit beenmerg of perifeer bloed van donoren bij wie met behulp van hematopoëtische groeifactoren, stamcelmigratie (mobilisatie) van het beenmerg naar het bloed teweeggebracht is. Nochtans is de frequentie van hematopoëtische stamcellen in de CD34-exprimerende fractie van beenmerg of bloed minder dan 1%. Er bestaan verschillende tests om hematopoëtische stamcellen kwalitatief en kwantitatief te testen. Door stamcellen met specifieke groeifactoren in vitro te kweken op een semi-solide voedingsbodem, kan de frequentie van een bepaalde voorlopercel worden bepaald. Zo kan in aanwezigheid van de groeifactor GM-CSF de frequentie van voorlopercel van monocyten en neutrofiele granulocyten bepaald worden. Langetermijnkweken van stamcellen is mogelijk door de cellen op een stromale cellaag te kweken. Deze stromale cellen voorzien de stamcellen van de benodigde groeifactoren en adhesieve interacties die nodig zijn om stamcellen langdurig in leven te houden. Met behulp van deze test wordt een primitieve stamcelpopulatie bepaald. De test wordt als een surrogaat parameter gebruikt voor repopulerend vermogen in vivo.  

 


  

Een geslaagde transplantatie is nog steeds de enige echte stamceltest.  

 


  

Ten slotte is het mogelijk stamcellen te testen in vivo. Hiertoe ondergaan (meestal) muizen een behandeling die het beenmerg geheel of gedeeltelijk depleteert, zoals bestraling of chemotherapie, waarna vervolgens de stamcellen intraveneus worden toegediend. De cellen migreren vervolgens via de bloedbaan naar het beenmerg, alwaar ze uitgroeien en rijpen tot functionele eindcellen. Functionele hematopoëse voorkomt dat het bestraalde ontvangerdier overlijdt aan de gevolgen van bestraling. Deze eigenschap wordt daarom radioprotectie genoemd.

 

2.2 Groeifactoren

In het verleden is ontdekt dat, door het kweken van onder meer longweefsel of placenta, stoffen in het kweekmedium werden gesecreteerd die uitgroei en rijping teweegbrengen van voorlopercellen in het beenmerg. De voor deze effecten verantwoordelijke eiwitten zijn geiësoleerd en gekarakteriseerd en worden hematopoëtische groeifactoren genoemd. Gedurende de laatste tien à vijftien jaar is een groot aantal groeifactoren geiësoleerd en gekloneerd en zijn de receptoren voor deze groeifactoren op een grote variëteit aan cellen geiëdentificeerd.

Het uitrijpen van een hematopoëtische stamcel tot voorlopercellen en uiteindelijk tot mature bloedcellen gebeurt onder invloed van specifieke hematopoëtische groeifactoren, die worden aangeduid als  colonystimulating factors (CSF) en interleukines (IL). De groeifactoren hebben vier belangrijke functies:

 

1 het bevorderen van overleving;

2 bevorderen van proliferatie;

3 inductie van differentiatie tot een bepaald celtype;

4 activatie van mature cellen.

 

 

Deze groeifactoren worden geproduceerd door verschillende hematopoëtische en niet-hematopoëtische cellen, zoals monocyten, T-lymfocyten, fibroblasten, osteoblasten en endotheelcellen in het beenmerg (tabel 2.1). Ook buiten het beenmerg worden groeifactoren geproduceerd, bijvoorbeeld in de nieren en de lever. De productie en secretie van sommige groeifactoren geschiedt via zogeheten feedback loops. Groeifactoren worden weggevangen door receptoren op doelcellen (target cells). Een hoge concentratie groeifactor zorgt ervoor dat alle receptoren op de doelcellen de groeifactor binden, waardoor de concentratie vrije groeifactor zal dalen. Door binding van de factor aan de receptor zal de cel gaan prolifereren, waardoor meer doelcellen ontstaan die de resterende groeifactoren aan hun receptoren binden. Doordat de concentratie groeifactor nu sterk is gedaald, zullen er minder doelcellen worden aangemaakt, zodat de concentratie groeifactor weer toeneemt.

Er kunnen twee verschillende typen groeifactoren worden onderscheiden. Lineagespecifieke groeifactoren bevorderen uitrijping van voorlopercellen tot een eindcel. Voorbeelden van lineagespecifieke groeifactoren zijn erytropoëtine (EPO), dat de uitgroei van rode bloedcellen bevordert, en granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), dat de uitgroei van granulocyten induceert. De pleiotrope groeifactoren induceren differentiatie in meer dan één richting en grijpen aan op vroege progenitorcellen. Tot deze groep behoren stamcelfactor (SCF) en IL-3, die de proliferatie van stam- en voorlopercellen beiënvloeden, en GM-CSF, dat de proliferatie en activatie van granulocyten- en monocytenvoorlopers induceert.

 

8. Klinische toepassingen

 

De kennis die is opgedaan door de bestudering van de hematopoëse wordt in de kliniek gebruikt voor de behandeling van patiënten met een variëteit aan aandoeningen. Met name de lineagespecifieke hematopoëtische groeifactoren worden thans grootschalig in de kliniek toegepast. Zo wordt erytropoëtine gebruikt bij patiënten met anemie als gevolg van nierinsufficiëntie, en G-CSF vooral om de duur van de granulocytopenie na chemotherapie of transplantatie te bekorten en zo de risico’s van infecties te verkleinen.

Het vermogen van hematopoëtische groeifactoren om stamcelmobilisatie te induceren heeft nieuwe behandelingsmodaliteiten mogelijk gemaakt, waaronder stamceltransplantatie met gereduceerde conditioneringsschema’s en haplo-identieke stamceltransplantatie.

Bovendien wordt G-CSF ook klinisch gebruikt om stamcelmobilisatie te induceren, waarbij hematopoëtische stamcellen uit het beenmerg naar het perifere bloed migreren. Deze kunnen vervolgens via leukoferese uit het bloed worden geoogst. Omdat bij een dergelijke stamcelaferese grote volumes bloed worden bewerkt, zijn de aantallen stamcellen die uit het bloed kunnen worden geoogst vele malen groter dan die uit het beenmerg. Het versnelde hematopoëtische herstel dat wordt waargenomen na transplantatie met gemobiliseerde perifere bloedstamcellen, heeft geleid tot uitgebreidere behandelingen zoals haplo-identieke stamceltransplantatie, waarbij CD34-positieve cellen uit het bloed van een ouder gebruikt worden ter behandeling van leukemie bij kinderen, en stamceltransplantatie na een nietmyeloablatieve conditionering in oudere patiënten (zie ook hoofdstuk 37). Bij het kwantificeren van stamcelaantallen wordt gebruikgemaakt van het oppervlaktemolecuul CD34, dat op hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen tot expressie komt.

Sinds vijf à tien jaar gebruikt men ook hematopoëtische stamcellen geoogst uit navelstrengbloed (zie ook hoofdstuk 37). Vergeleken met transplantaties van beenmerg of gemobiliseerd bloed van volwassen donoren hebben deze stamcellen een groter proliferatief potentieel en bovendien een naiëever immuunsysteem, waardoor ze minder aanleiding geven tot graft-versus-hostziekte. Een van de tekortkomingen van navelstrengbloed is dat de dosis stamcellen (CD34-positieve cellen) beperkt is en dat deze transplantatiemogelijkheid daarom beperkt blijft tot recipiënten met gering lichaamsgewicht. De introductie van de double cord blood-transplantatie biedt mogelijk een oplossing voor dit probleem. Het is niet mogelijk gebleken stamcellen te laten expanderen in kweekmedia die groeifactoren bevatten. Een succesvolle expansiemethode vereist meer kennis van de micro-omgeving en van de genen die betrokken zijn bij stamceldelingen.

Lange tijd is gepoogd hematopoëtische stamcellen, uit beenmerg, perifeer bloed of navelstrengbloed, ex vivo te expanderen met behulp van hematopoëtische groeifactoren. Hoewel deze procedures leidden tot een enorme toename van het aantal voorlopercellen (waaronder kolonievormende cellen), bleek transplantatie van deze geëxpandeerde populaties het hematologisch herstel niet of nauwelijks te bevorderen. Proefdieronderzoek heeft uitgewezen dat groeifactoren wel leiden tot expansie van voorlopercellen maar niet van hematopoëtische stamcellen. Stamcelexpansie wordt daarom momenteel niet meer klinisch getest. Met behulp van tissue engineering poogt men thans een hematopoëtische micro-omgeving in het beenmerg na te bootsen teneinde stamcelexpansie te bewerkstelligen. Daarnaast zijn de laatste tien jaar nieuwe inzichten verworven in genen die verantwoordelijk zijn voor de symmetrische vermenigvuldiging van hematopoëtische stamcellen. Momenteel onderzoekt men of kortdurende overexpressie van deze genen in hematopoëtische stamcellen kan leiden tot expansie van het hematopoëtische stamcelcompartiment. 

 

1. Inleiding (H22)

 

Bloed- en lymfeklierkanker maken ongeveer 7% uit van alle nieuwe kwaadaardige tumoren en kankerdoden in Europa. Het gaat om leukemie, lymfeklierkanker en het multipel myeloom. Dit is eveneens het geval in Nederland en Vlaanderen, respectievelijk 5600 nieuwe patiënten per jaar in Nederland en 2250 in Vlaanderen. Het specifieke aandeel van deze ziekten in de totale kankerlast verschilt echter aanzienlijk per leeftijdsgroep: 40% van alle kwaadaardige tumoren bij 0- tot 14-jarigen, 8% bij 15 tot 59-jarigen en minder dan 6% bij 60-plussers.

In alle Europese landen zijn de incidentiecijfers 20 tot 80% hoger bij mannen dan bij vrouwen. Het cumulatieve risico om de ziekte te ontwikkelen vóór de leeftijd van 75 jaar is zowel in Nederland als in Vlaanderen bijna 3% voor mannen en ruim 2% voor vrouwen, de kans om te sterven bijna 2%. In dit hoofdstuk komen de volgende aspecten aan bod:

 

• methodologie, bronnen en ziektematen;

• werkwijze van de kankerregistratie in Nederland en Vlaanderen;

• overzicht van de oorzaken van bloed- en lymfeklierkanker;

• frequentie van bloed- en lymfeklierkanker naar leeftijd en geslacht;

• prognose: comorbiditeit, relatieve en conditionele overleving;

• bloed- en lymfeklierkanker bij kinderen.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. Relatieve vijfjaarsoverleving: Europese cijfers

 

In 2003 werden de resultaten van het onderzoek naar de overleving bij kanker in Europa 1990-1994 bekendgemaakt (Eurocare 3). Aan dit vergelijkende Eurocare-onderzoek deden 56 kankerregistraties uit twintig landen mee, waaronder die uit Zuidoost-Nederland (IKZ) en Amsterdam (IKA). De eerste resultaten uit Eurocare 4 (1995-2002) werden in september 2007 bekendgemaakt (www.eurocare.it). Bij dit onderzoek waren 83 kankerregistraties uit 23 landen betrokken. Aangezien het om een vergelijkende studie gaat, is het bij de interpretatie van de resultaten steeds aangewezen om aandacht te besteden aan potentiële vertekening en methodologische verschillen. De volledigheid van de registratie evenals het vermogen om een volledige follow-up te realiseren zijn immers van cruciaal belang om betrouwbare resultaten te verkrijgen. De Vlaamse kankerregistratie was nog niet betrokken bij Eurocare 3 en publiceerde voor het eerst in 2006 overlevingscijfers, die betrekking hadden op de kankerdiagnoses uit de jaren 1997-2001. Deze gegevens werden opgenomen in Eurocare 4.

Er blijkt een positief verband te bestaan tussen relatieve overleving en levensverwachting, socioeconomische status en het aanbod van gespecialiseerde zorg. Dit blijkt eveneens sterk gerelateerd aan het bruto nationaal product en het percentage dat aan gezondheidszorg en medische opleiding wordt besteed. Uiteraard zijn er de ziektegebonden factoren die de kankeroverleving het meest beiënvloeden, zoals de histologische, immunologische en oncogenetische eigenschappen van de tumor, groeisnelheid en agressiviteit van de tumor, de verschillende prevalenties van de risicofactoren (voeding, tabaks- en alcoholgebruik, comorbiditeit) enzovoort.

De resultaten van de vijfjaarsoverleving uit Eurocare 3 tonen opvallend veel overeenkomsten in de Noord- en West-Europese landen.

 

 

 

 

 

Voor het multipel myeloom bestaan er onderling meer verschillen, vermoedelijk door variërende inclusie van gammopathieën in de kankerregistratie. De beste resultaten worden gevonden bij het hodgkinlymfoom waarbij zowel bij mannen als vrouwen de relatieve vijfjaarsoverleving varieert tussen 78 en 93%. De minst goede resultaten voor de vijfjaarsoverleving worden behaald bij het multipel myeloom (tussen 20 en 48%). De West- en Noord- Europese resultaten van de vijfjaarsoverleving voor de non-hodgkinlymfomen liggen vrij dicht bij elkaar in tegenstelling tot de resultaten voor leukemie. Uit tabel 22.3 blijkt dat in Europa de relatieve vijfjaarsoverleving, berekend volgens de ‘periodemethode’, dat wil zeggen rekening houdend met de meest recente diagnosejaren, nog steeds verbetert.

 

 

Figuur 22.7 geeft duidelijk aan dat de prognose voor patiënten (25-74 jaar) verbetert naarmate de tijd verstrijkt sinds diagnose. Vooral bij acute myeloiëde leukemie, chronische myeloiëde leukemie en agressief non-hodgkinlymfoom is het risico op overlijden groot in de eerste jaren na diagnose. De conditionele overleving benadert voor het indolente non-hodgkinlymfoom na tien jaar de 100%, wat betekent dat er dan geen oversterfte aan de ziekte meer optreedt. Deze groep kan dan als genezen beschouwd worden. Voor de andere bloed- en lymfeklierkankers wordt in de periode dat we de conditionele overleving kunnen bepalen nog geen genezing behaald. Deze patiënten hebben dus na tien jaar nog steeds een hogere mortaliteit dan de algemene bevolking.